Липофильность ЛС

[фосолиф-кимих]

По какой методике измерять липофильность потенциальных лекарственных средств, чтобы не было претензий? Прошу ссылку. Коэффициент распределения между фазами не измерен.  В ГОСТе почему-то написано, что logP нужно измерять заранее, а как не указано. Разве logP не есть искомая  липофильность? Октанол и спектрофотометр найти могу.

[Loiso Pondohva]

07.08.2020 в 20:10, фосолиф-кимих сказал:

По какой методике измерять липофильность потенциальных лекарственных средств, чтобы не было претензий? Прошу ссылку. Коэффициент распределения между фазами не измерен.  В ГОСТе почему-то написано, что logP нужно измерять заранее, а как не указано. Разве logP не есть искомая  липофильность? Октанол и спектрофотометр найти могу.

Надеюсь вам будет полезно. Для начала можете прикинуть липофильность чисто по строению он-лайн тут, чтобы времени не терять:
https://www.acdlabs.com/resources/freeware/
https://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties
http://www.vcclab.org/web/alogps/
А потом уже по ГОСТ(у) https://dokipedia.ru/document/5207337
Собственно "аналитические контрольно-измерительные приборы, подходящие для определения концентрации тестируемого вещества в ожидаемых концентрациях; (Докипедия: ГОСТ 32291-2013 Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом медленного перемешивания)" - это и есть в вашем случае спектрофотометр, если вы не исследуете прям сверх-экстремально липофильные/гидрофильные вещества/ПАВ и у вас получается провести исследование в жидкой фазе. А как им пользоваться я думаю писать не стоит) 

Изменено 9 Августа, 2020 в 21:57 пользователем Loiso Pondohva

[Loiso Pondohva]

Помню на школьной конфе "коллеги" определяли спектрофотометрией концентрацию адреналина в слюне парней и девушек до и после школьной сессии и экзов. Эх, были времена 

[фосолиф-кимих]

10.08.2020 в 02:56, Loiso Pondohva сказал:

Надеюсь вам будет полезно. Для начала можете прикинуть липофильность чисто по строению он-лайн тут, чтобы времени не терять:
https://www.acdlabs.com/resources/freeware/
https://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties
http://www.vcclab.org/web/alogps/
А потом уже по ГОСТ(у) https://dokipedia.ru/document/5207337
Собственно "аналитические контрольно-измерительные приборы, подходящие для определения концентрации тестируемого вещества в ожидаемых концентрациях; (Докипедия: ГОСТ 32291-2013 Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом медленного перемешивания)" - это и есть в вашем случае спектрофотометр, если вы не исследуете прям сверх-экстремально липофильные/гидрофильные вещества/ПАВ и у вас получается провести исследование в жидкой фазе. А как им пользоваться я думаю писать не стоит) 

Спасибо за помощь. Я понял, что я в Ж. ГОСТ требует предварительной оценки липофильности, что невозможно, так как вещества есть металлокомплексы. Программы их не считают. ГОСТ требует определения концентраций в обоих фазах, но в солефосфатном буфере вещества почти не растворимы. Полагаю, что в октаноле тоже растворятся не будут. К тому же отктанол восстановитель, что разложит комплексы за два дня то хотябы частично. Ранее я для повышения растворимости в буфер ДМСО добавлял для биологических испытаний, но редакция высказалась против использования ДМСО и развернула работу.

[Loiso Pondohva]

5 часов назад, фосолиф-кимих сказал:

Спасибо за помощь. Я понял, что я в Ж. ГОСТ требует предварительной оценки липофильности, что невозможно, так как вещества есть металлокомплексы. Программы их не считают. ГОСТ требует определения концентраций в обоих фазах, но в солефосфатном буфере вещества почти не растворимы. Полагаю, что в октаноле тоже растворятся не будут. К тому же отктанол восстановитель, что разложит комплексы за два дня то хотябы частично. Ранее я для повышения растворимости в буфер ДМСО добавлял для биологических испытаний, но редакция высказалась против использования ДМСО и развернула работу.

Ох, и интересные же у вас лекарственные вещества, если это металлокомплексы восстанавливаемые октанолом. Я бы прям очень поинтересовался, но это не моё дело, не сую нос) 
Кстати не вижу ничего плохого в ДМСО, что именно им не понравилось? Он же и протаскивание молекул через био. барьеры улучает...

Хм. Сейчас будет немного сырая и бредовая мысль. Но. Если мы знаем липофильность какого-то вещества в цифрах, то мы можем проводить опыты с ним, вместо октанола/воды и делать просто соответствующий перерасчёт. То есть вы не ограничены октанолом для оценки липофильности, хотя это будет уже совсем не ГОСТ, зато какая-никакая цифра близкая к точной. Хоть ДМСО заменяйте. 
Но мне кажется. Если в солефосфатном буфере почти не растворимы, так и напишите, что условно ОЧЕНЬ ЛИПОФИЛЬНО/невозможно численно оценить. Биологической сути это не изменит, и так понятно, как себя будут вести ваши молекулы в первом приближении. Если не слишком большие-клеточки примут на ура, и оставят в себе надолго, с последующим метаболизмом характерным для этих комплексов. 
Я не слишком хорошо понимаю тонкости бюрократии и производства ЛС пока что, относитесь к моим словам с долей критики, но я просто думаю так вы получите хоть что-то, что можно для отчётности предоставить.

[фосолиф-кимих]

12.08.2020 в 00:00, Loiso Pondohva сказал:

Ох, и интересные же у вас лекарственные вещества, если это металлокомплексы восстанавливаемые октанолом. Я бы прям очень поинтересовался, но это не моё дело, не сую нос) 
Кстати не вижу ничего плохого в ДМСО, что именно им не понравилось? Он же и протаскивание молекул через био. барьеры улучает...

Хм. Сейчас будет немного сырая и бредовая мысль. Но. Если мы знаем липофильность какого-то вещества в цифрах, то мы можем проводить опыты с ним, вместо октанола/воды и делать просто соответствующий перерасчёт. То есть вы не ограничены октанолом для оценки липофильности, хотя это будет уже совсем не ГОСТ, зато какая-никакая цифра близкая к точной. Хоть ДМСО заменяйте. 
Но мне кажется. Если в солефосфатном буфере почти не растворимы, так и напишите, что условно ОЧЕНЬ ЛИПОФИЛЬНО/невозможно численно оценить. Биологической сути это не изменит, и так понятно, как себя будут вести ваши молекулы в первом приближении. Если не слишком большие-клеточки примут на ура, и оставят в себе надолго, с последующим метаболизмом характерным для этих комплексов. 
Я не слишком хорошо понимаю тонкости бюрократии и производства ЛС пока что, относитесь к моим словам с долей критики, но я просто думаю так вы получите хоть что-то, что можно для отчётности предоставить.

Из литературы известно накопление комплексов палладия в митохондриях. 

Из литературы известно способность палладия ингибировать МАО. Механизм установлен.

Из литературы известно, что МАО в митохондриях и её гипреактивность приводит к болезни Паркинсона.

Логично становится использовать комплексы палладия в терапии болезни Паркинсона.

Рецензенты не верят в способность проникать комплектов через ГЭБ - требуют измерить липофильность.

Рецензенты не верят в наш опыт по доказательству отсутствия  комплексов, так как ДМСО способно входить в координанционную сферу палладия, что может снизить его токсичность. В предыдущей нашей работе так и было. Однако для нового ряда комплексов методом ЯМР доказали доказали отсутствие выключения ДМСО в координационной сфере палладия. Мы не заострили на этом внимание в обсуждении результатов, потому рецензенты и не заметили ЯМР в эксперементальной части.

[Loiso Pondohva]

7 часов назад, фосолиф-кимих сказал:

Из литературы известно накопление комплексов палладия в митохондриях. 

Из литературы известно способность палладия ингибировать МАО. Механизм установлен.

Из литературы известно, что МАО в митохондриях и её гипреактивность приводит к болезни Паркинсона.

Логично становится использовать комплексы палладия в терапии болезни Паркинсона.

Рецензенты не верят в способность проникать комплектов через ГЭБ - требуют измерить липофильность.

Рецензенты не верят в наш опыт по доказательству отсутствия  комплексов, так как ДМСО способно входить в координанционную сферу палладия, что может снизить его токсичность. В предыдущей нашей работе так и было. Однако для нового ряда комплексов методом ЯМР доказали доказали отсутствие выключения ДМСО в координационной сфере палладия. Мы не заострили на этом внимание в обсуждении результатов, потому рецензенты и не заметили ЯМР в эксперементальной части.

Ох, интересно. Сам тут много читал о селективных необратимых МАО ингибиторах для Паркинсона, аля Selegiline.
С рецензентами ситуация хреновая. Докажите, что угол-90о 
Кстати из ваших цитат можно прям песни в духе Цоя составлять (извините))). Они говорят, что им нельзя рисковать... Потому что у них есть грант, а в доме нету ЯМР...
Ну я бы посоветовал ДМСО и новые результаты всё-таки отстоять. 
А вы не можете скооперироваться с биологами, и на данном этапе исследования напрямую доказать/опровергнуть проницаемость ГЭБ? Если не на мышах, то хотя бы на культуре астроцитов. Это будет сложнее, чем с красителем, возможно понадобится найти/придумать методику, но в целом, вполне делабельно. 

[Loiso Pondohva]

07.08.2020 в 20:10, фосолиф-кимих сказал:

По какой методике измерять липофильность потенциальных лекарственных средств, чтобы не было претензий? Прошу ссылку. Коэффициент распределения между фазами не измерен.  В ГОСТе почему-то написано, что logP нужно измерять заранее, а как не указано. Разве logP не есть искомая  липофильность? Октанол и спектрофотометр найти могу.

О, Пермь. А вы неожиданны.
ТАК ВОТ
Вот тут почти прям то, что вам надо! 
Берите методику и юзайте на здоровье 
https://www.science.gov/topicpages/l/lipophilic+metal+complexes.html
Я имею ввиду которая с хромотографией, хотя посчитать они тоже как-то это рассчитали, но программ вроде не дают. 
 

Изменено 14 Августа, 2020 в 12:43 пользователем Loiso Pondohva

[фосолиф-кимих]

14.08.2020 в 17:43, Loiso Pondohva сказал:

О, Пермь. А вы неожиданны.
ТАК ВОТ
Вот тут почти прям то, что вам надо! 
Берите методику и юзайте на здоровье 
https://www.science.gov/topicpages/l/lipophilic+metal+complexes.html
Я имею ввиду которая с хромотографией, хотя посчитать они тоже как-то это рассчитали, но программ вроде не дают. 
 

Спасибо за помощь. Липофильность измерил: lgP=1.8. 

[Loiso Pondohva]

10 часов назад, фосолиф-кимих сказал:

Спасибо за помощь. Липофильность измерил: lgP=1.8. 

Всегда пожалуйста) 
Мне тоже было интересно узнать что-то новое.
Слушайте, 1,8 - неплохо. Не рекорд конечно, но диэтиловому эфиру и меньшего хватает 

Изменено 19 Августа, 2020 в 20:52 пользователем Loiso Pondohva