Связь с альбумином

[Taxik]

Да, спасибо. Вот еще нашел про билирубин:

Исследователи выявили прогностическую ценность отношения били-альбумин при отклонениях от нормы потенциалов ствола мозга, вызванных звуковыми стимулами. Теоретически одна молекула альбумина, связывая одну молекулу билирубина, создает эквимолярное отношение /альбумин.

Однако в действительности часть рецепторов молекул альбумина недоступна для билирубина. Ожидать увеличения концентрации свободного билирубина следует при превышении отношения билирубин/альбумин 0,80. При таком отношении каждому 1 г альбумина соответствует 7,0 мг билирубина (при отношении менее 0,65-5,5 мг), что для доношенных или почти доношенных новорожденных безо­пасно. Таким образом, альбумин в концентрации 3,0 г% не может полностью свя­зать билирубин при его уровне свыше 21 мг% (по общему билирубину).

[GeorgyKurakin]

Здравствуйте! Я тоже зашёл и заинтересовался. Скажите, а кромогликат садится на молекуле альбумина на те же локусы, что и билирубин? Или на другие?

И вообще, насколько специфична связь разных локусов альбумина с разными веществами? 

[Taxik]

 

Тут ещё необходимо иметь представление о равновесных концентрациях, т.е. к примеру бОльшая часть непрямого билирубина связывается с альбуминами, но какой-то % находится в свободном состоянии и оказывает свое токсическое действие. При гипербилирубинемии количество билирубина, переносимого альбуминами, увеличивается, но также увеличивается и содержание свободного билирубина. 

 

Еще интересно что в большинстве источниках четко указано что свободный билирубин(не связанный с альбумином), образуется только когда его концентрация выше высокоафинных участков (выше 340мкмоль/л) и что только после этого он диффундирует в ткани, и может проникать через гемато-энцефалический барьер. В другом нашел что всегда присутствует тот % не связный с альбумином, при таком раскладе этот процент всегда проникает в мозг.

 

Возник вопрос, почему вот этот "какой-то %"(я вычитал что менее 1%) , все таки находится в свободном состоянии хотя альбумина с высокоафинными участками еще много? Альбумин что не успевает его связать и тот диффундирует в ткани не связным, независимо от отношения альбумин - билирубин? Получается что какая бы низкая концентрация билирубина не была в крови (даже самая минимальная), все равно останется тот самый процент который не свяжется и будет токсичным.

 

Непонятно еще вот что, если существует этот процент несвязного билирубина, который увеличивается соответственно с возрастанием самого билирубина, почему считается опасным цифра именно в 340, почему существует эта граница? Получается что у человека у которого билирубин даже в пределах нормы(до 22), у него тоже идет токсичное влияние билирубина, и он действует токсично на тот же мозг. Т.е. так как он проникает в мозг, он там накапливается и постепенно разрушает его, просто получается что у кого уровень выше - накопление и токсичность выше а у кого ниже - накопление медленнее и токсичность меньше. Исходя из этого не правильно устанавливать границы, а правильнее сказать чем выше уровень тем больше токсичный эффект. Только опять же.))) Я не понимаю где эта точка возврата и почему она существует, если пишут что для новорожденных безопасным уровнем является 170, почему 180 уже вредно а 160 еще ничего страшного, это же яд а он вреден при таких кол-вах... Если взять двух людей и один будет жить с уровнем  100мкмоль/л а другой 20мкмоль/л при абсолютно одинаковом уровне жизни, будет ли разница, это реально как ни будь скажется на организм, мозг итп.? Ведь в теории второй получает меньше "яда"...

Изменено 26 Июня, 2015 в 14:28 пользователем Taxik

[qerik]

Как я уже сказал, существует равновесная концентрация - т.е. при установившихся условиях часть будет связана с альбумином, часть будет в свободной фракции. Этот % примерно одинаков для всех концентраций, пока свободны участки альбумина. Не надо думать, что альбумин - это что-то очень прочно связывающее субстраты - вовсе нет.

 

Можно представить таким образом: возьмём обычную губку, которой пользуются в душе и намочим её водой. Вода - это билирубин, губка - это альбумин. Если мы положим губку на сухую поверхность, из неё начнёт медленно вытекать вода, хотя внутри губки для неё все ещё есть место.

 

В большинстве случаев, когда говорят о ядах, существует некоторый предел концентраций, в которых токсическое действие выражено слабо, умеренно и сильно. Например, если человек выпьет вечером пару бокалов шампанского - с утра будет как огурец. Если поллитра водки - с утра будет хуже. А если литра полтора за раз... То же самое действует и в отношении билирубина. До определенной концентрации организм может полностью нивелировать его влияние. Потом начинаются метаболические сдвиги, не приводящие к серьезным нарушениям. Но если концентрация превышает те самые 340 мкмоль/л организм, по всей видимости, уже не может сопротивляться.

 

Это то же самое, как с любым другим лекарством - у них имеется некая терапевтическая широта, в пределах которой минимум побочных эффектов и максимум действия. Выше - токсическое действие, ниже - нет эффекта. Единственное исключение из этого правила - цитотоксические средства, у них терапевтическая широта отсутствует.

 

У новорожденных часто происходит массивный гемолиз после родов - фетальный гемоглобин быстро разрушается под действием возрастающей концентрации кислорода в крови. Этот феномен называется условно физиологическая желтуха новорожденных. Обычно такие данные (170 мкмоль/л, например) берутся из медицинской статистики для того, чтобы обозначить, в какой ситуации это норма, а в какой надо срочно что-то предпринять.

[Taxik]

 Этот % примерно одинаков для всех концентраций...

 

Возмем для примера что этот уровень равен 0,1мкмоль/л при нормальном уровне билирубина. И если человек с желтухой скажем в 100мкмоль/л чуток пожелтел, та концентрация при таком уровне билирубина осталась на том же 0,1мкмоль/л (т.к. альбумина еще много), но он же пожелтел, из этого следует что даже связанный билирубин(с альбумином) проникает в ткани, да? Получается что связанный билирубин проникает в ткани но через ГЭБ не проходит, а вот несвязанный билирубин может проходить через ГЭБ и так же диффундировать в ткани.

 

П.С. Спасибо за столь подробные и развернутые ответы.

[qerik]

Нет, тут немного другой механизм: при нормальном уровне, скажем, несвязанного с белками билирубина 0,1 мкмоль/л. Его количество будет пропорционально увеличиваться с увеличением связанного с белками билирубина, так как сродство его к белкам не меняется. Именно сродство отвечает за % связи.

 

Допустим при 10 мкмоль/л было 0.1. Сталь 100 мкмоль/л - количество несвязанного увеличилось до 1 мкмоль/л, т.е. прямопропорционально (% всегда одинаковый).

 

Получается, что чем выше уровень непрямого билирубина - тем больше токсический эффект.

[Taxik]

Получается, что чем выше уровень непрямого билирубина - тем больше токсический эффект.

 

Есть различные заболевания, при которых уровень билирубина постоянно больше нормы (повыш. гемолиз, разл. синдромы). В их симптоматике написано, что из за повышенного билирубина эти люди могут чувствовать тот самый легкий токс. эффект билирубина (усталость, апатию, разл. неврологические расстройства итп.), но о каких то изменениях в мозге не указано(с возрастом к примеру). Вопрос в том как влияет именно длительное влияние(10-ки лет), повышенных но не опасных уровней билирубина напр. в 100 мкмоль/л? Может ли здесь иметь эффект когда употребляют малое количество яда и постепенно организм вырабатывает толерантность и адаптируется под эту нагрузку? Т.е. уровень в 100 мкмоль/л проявляет токсический эффект на нервную ткань но уровень его такой  что организм справляется с этим хотя  симптоматика(усталость, апатию, разл. неврологические расстройства итп.) присутствует, затем на протяжении нескольких лет организм адаптируется и для этого человека уровень в 100мкмоль/л аналогичен уровню в 20мкмоль/л для здорового человека, такое возможно?

 

Хотелось бы еще понять момент когда "До определенной концентрации организм может полностью нивелировать его влияние.", возьмем опять 100мкмоль/л когда есть симптоматика с неврологическими расстройствами но нет разрушающего действия. Почему здесь нет разрушающего действия(необратимых последствий, метаболических сдвигов итп) ведь человек уже имеет неврологические расстройства. В чем заключается та самая биохимия при которой токсический эффект уже виден в симптоматике, т.е. токсичность на клетки уже влияет но прогрессирующих последствий нет, почему? Возьмем аналогию - человек пьющий по 100гр водки в день (на протяжении долгих лет), я думаю будет иметь несколько худшую картину здоровья чем к примеру его брат близнец ведущий тот же самый образ жизни, но не пьющий.

[qerik]

Есть с этим делом одна важная проблема - резистентность у человека может выработаться только к экзогенным некумулирующим ядам. Основной механизм такой резистентности - индукция цитохромов p450 - ферментов микросомального окисления печени. В чем суть этого метода? Экзогенные липофильные яды, попадая в печень, окисляются этим ферментом и инактивируются, а затем выводятся из организма. С точки зрения эволюции это - самый лучший метод, потому что большинство ядов действительно органического происхождения. Но этот метод не работает по отношению к солям тяжелых металлов, билирубину, аммиаку и т.д., т.е. к ним невозможно выработать устойчивость.

 

С другой стороны единственный способ выведения билирубина - это его конъюгация с глюкуроновой кислотой (выведение прямого билирубина через ЖКТ и почки можно не учитывать из-за его незначительности). Насколько мне известно, мощность этой ферментативной системы весьма ограничена состоянием здоровья печени и не индуцируется сколь-нибудь сильно.

 

С длительным действием другое дело - возьмём к примеру те же самые цитотоксические средства в качестве эталонного яда. Если ввести в организм исчезающе малое количество такого вещества - никакого действия не будет. Если мы будем постепенно увеличивать дозу - сначала начнется некробиоз отдельных быстроделящихся клеток - кожи и её дериватов, клеток имунной системы, слизистых. Будем ещё больше увеличивать дозу - произойдет некроз быстроделящихся клеток и начнется некробиоз медленноделящихся... Получается, что чем выше концентрация яда - тем сильнее его влияние на клетку.

При повышении уровня свободного билирубина замедляется деятельность клеток, а наиболее энергозатратные в покое клетки - клетки нервной системы.

 

С алкоголем другое дело - согласитесь, что в крови не у всех постоянно поддерживается высокая концентрация ацетальдегида - токсичного метаболита утилизации алкоголя. Есть периоды, когда создаётся его токсическая концентрация, способная уничтожать клетки, и есть периоды, когда она очень мала. Как раз во время запоев клетки печени страдают очень сильно и происходит их дистрофия и некроз. Вне запоя концентрация токсичных веществ ниже, но клетки-то уже умерли и обратно не оживут.

[Taxik]

При повышении уровня свободного билирубина замедляется деятельность клеток, а наиболее энергозатратные в покое клетки - клетки нервной системы.

 

Правильно ли я понял что до критического уровня (условно в 340мкмоль/л), сколь бы длительное влияние билирубина не было на клетки нервной системы, будет замедлятся только деятельность клеток (та самая симптоматика), но каких либо необратимых изменений там отмирания итп. не будет. Т.е. токсичность она будет, но для организма она не существенна. И если к примеру человек жил 30 лет с уровнем в 100мкмоль/л то если после этого периода его билирубин придет в норму, то нервная ткань будет работать, функционировать и выглядеть так как будто бы у него билирубин и не поднимался выше нормы вообще.

[qerik]

Правильно ли я понял что до критического уровня (условно в 340мкмоль/л), сколь бы длительное влияние билирубина не было на клетки нервной системы, будет замедлятся только деятельность клеток (та самая симптоматика), но каких либо необратимых изменений там отмирания итп. не будет. Т.е. токсичность она будет, но для организма она не существенна. И если к примеру человек жил 30 лет с уровнем в 100мкмоль/л то если после этого периода его билирубин придет в норму, то нервная ткань будет работать, функционировать и выглядеть так как будто бы у него билирубин и не поднимался выше нормы вообще.

 

Спустя некоторый период восстановления функции - по всей видимости да. Насчёт изменений - это лучше спросить у патоморфологов.