Замена цепи B в рицине на моноклональные антитела

[Loiso Pondohva]

Добрый день. Я с интересным вопросом. Достаточно известно, что токсин рицин - это по сути гетеродимер, где первая белковая цепь ответственна за собственно "выключение" рибосом, а вот вторая, сама по себе безобидная-это лектин, ответственный за проникновение токсина в клетку. Дисульфидный мостик между ними вполне можно разрушить, и выделить по отдельности нетоксичные компоненты, такие статьи есть. Вопрос, возможно ли заменить цепь B, допустим на моноклональное антитело, или что-то подобное, что более селективно связывалось бы с нужными клетками и облегчало протаскивание цепи А в цитозоль. Или взять лектины использующиеся организмами для связывания с клетками паразитов. Что-то подобное. В том, что подобрать молекулу подходящую по конформации с дисульфидным мостиком образующимся в нужным месте возможно - я почти уверен. В крайнем случае можно подключить сюда информатику. Ещё надо учесть, чтобы получившееся снайперское ружьё было также устойчиво к гидролизу, как сам рицин.
Но всё-таки? Это вообще имеет право на существование и может так работать? Есть ли работы близкие к этому, или хотя бы с похожей идеей? Спасибо заранее за всю информацию ) 

[Максим0]

В теории возможно, тока протаскиваемый белок должен выдерживать воздействие среды  на своём маршруте, да и большая часть воздействия придётся на печёнку - ввиду её огромной производительности по фильтрации.

Так что ваша идея будет особо хороша против гепатитов.

[Техно]

Мысль интересная.
Возможно, таким способом можно создать селективные препараты... в т.ч. от рака и ВИЧ... 
Хотя, это годы исследований, огромные вложения и куча бюрократов. 

И от фармкомпаний тоже врагов будет. (((

 

[Loiso Pondohva]

07.08.2020 в 20:22, Максим0 сказал:

В теории возможно, тока протаскиваемый белок должен выдерживать воздействие среды  на своём маршруте, да и большая часть воздействия придётся на печёнку - ввиду её огромной производительности по фильтрации.

Так что ваша идея будет особо хороша против гепатитов.

Да, с печенью мысль здравая, даже по токсикологии рицина. ХОТЯЯЯ, если уж фантастично думать наперёд-всё дело в методах доставки. Соорудить под эту штуку липосомы и хоть через ГЭБ протаскивай, это было бы весьма элегантно. 

07.08.2020 в 20:43, Техно сказал:

Мысль интересная.
Возможно, таким способом можно создать селективные препараты... в т.ч. от рака и ВИЧ... 
Хотя, это годы исследований, огромные вложения и куча бюрократов. 

И от фармкомпаний тоже врагов будет. (((

 

Ну прям в Мордорский заговор фармкомпаний я особо не верю, хотя конкуренция безусловно есть)
Против ВИЧ не знаю...Там должны заражённые вирусом клетки как-то опознаваться... Хотя вырубать протеосинтез в клетках с вирусами-соблазнительно. А вот рак-очевидная мишень, да) 
Так что пока просто обмозговываю, присматриваюсь. Там видно будет. 

[Максим0]

33 минуты назад, Loiso Pondohva сказал:

Да, с печенью мысль здравая, даже по токсикологии рицина. ХОТЯЯЯ, если уж фантастично думать наперёд-всё дело в методах доставки. Соорудить под эту штуку липосомы и хоть через ГЭБ протаскивай, это было бы весьма элегантно. 

Ну прям в Мордорский заговор фармкомпаний я особо не верю, хотя конкуренция безусловно есть)
Против ВИЧ не знаю...Там должны заражённые вирусом клетки как-то опознаваться... Хотя вырубать протеосинтез в клетках с вирусами-соблазнительно. А вот рак-очевидная мишень, да) 
Так что пока просто обмозговываю, присматриваюсь. Там видно будет. 

Ваша тема только выглядит простой... обычно дъявол кроется в деталях. Так что попробуйте начать с самого простого - а то печёнка, значит речь о её заболеваниях, а больше всего проблем доставляют инфекционные - то и предлагаю начать с гепатитов.

Если копать далее гепатиты, то порекомендую протекающий без стадии ДНК гепатит С - всё его инфекционное хозяйство располагается в цитоплазме, бей куда хош.

А если будет успех, то 2% населения планеты им больных поставят вам памятник при жизни, из золота да в полный рост.

Изменено 9 Августа, 2020 в 20:30 пользователем Максим0

[Loiso Pondohva]

1 час назад, Максим0 сказал:

Ваша тема только выглядит простой... обычно дъявол кроется в деталях. Так что попробуйте начать с самого простого - а то печёнка, значит речь о её заболеваниях, а больше всего проблем доставляют инфекционные - то и предлагаю начать с гепатитов.

Если копать далее гепатиты, то порекомендую протекающий без стадии ДНК гепатит С - всё его инфекционное хозяйство располагается в цитоплазме, бей куда хош.

А если будет успех, то 2% населения планеты им больных поставят вам памятник при жизни, из золота да в полный рост.

Именно поэтому меня данная идея и зацепила из многих моих набросков. Она такая...Чисто биохимически красивая, элегантная, как ПЦР. Хорошо, спасибо за советы)) 
Пока лето у меня нет ни базы, ни научника на это, но надеюсь получится агитировать заняться при возможности))
И да, любым хорошим идеям нужна здравая доза критики для нормальной реализации, поэтому и пишу 

[Аристотель]

Это уже давно не новость, еще в начале 2000-х была идея заменить B-цепь на мкАТ, который специфически взаимодействовал бы с опухолевыми клетками. А так, много иммунотоксинов разрабатывают, а некоторые уже выпускаются и стоят не мало. Вам стоит по шерстить в исследованиях, я уже точно не помню, почему до сих пор нет препарата гибрида рицина или уже есть. По поводу гепатита, тут селективно не получится, можно задеть здоровые клетки печени, для этого есть MHC-1, придуманный природой и используемый Т-клетками для убийства заражённых вирусом клеток, ну и сами интегральные белки цитоплазмы изменяются, что тоже является сигналом для Т-клеток. 

Гепатит - это воспаление, соответственно, иммунитет борется с зараженными клетками, вот только вирусы возбудители гепатитов могут себя долго не проявлять, как к примеру, вирус возбудитель герпеса, который блокирует синтез комплекса MHC. А если долго не проявляется, соответственно и распространяется по всем клеткам, это вирусная латентность.

Изменено 10 Августа, 2020 в 12:47 пользователем Аристотель

[Loiso Pondohva]

5 часов назад, Аристотель сказал:

Это уже давно не новость, еще в начале 2000-х была идея заменить B-цепь на мкАТ, который специфически взаимодействовал бы с опухолевыми клетками. А так, много иммунотоксинов разрабатывают, а некоторые уже выпускаются и стоят не мало. Вам стоит по шерстить в исследованиях, я уже точно не помню, почему до сих пор нет препарата гибрида рицина или уже есть. По поводу гепатита, тут селективно не получится, можно задеть здоровые клетки печени, для этого есть MHC-1, придуманный природой и используемый Т-клетками для убийства заражённых вирусом клеток, ну и сами интегральные белки цитоплазмы изменяются, что тоже является сигналом для Т-клеток. 

Гепатит - это воспаление, соответственно, иммунитет борется с зараженными клетками, вот только вирусы возбудители гепатитов могут себя долго не проявлять, как к примеру, вирус возбудитель герпеса, который блокирует синтез комплекса MHC. А если долго не проявляется, соответственно и распространяется по всем клеткам, это вирусная латентность.

Исследования сейчас шер(шю?))) время благо есть, а тема интересная. 
Но не одними же MHC сыты. У гепатитов есть много и других белков, которые они производят, в том числе встраивающихся в мембрану, необходимых для сборки вируса. Тот же NS2 и 3. Даже препараты нацеленные на них были. 
Единственное что, надо уточнить, на каком этапе развития заболевания начинается их синтез. 

Изменено 10 Августа, 2020 в 18:15 пользователем Loiso Pondohva

[Loiso Pondohva]

5 часов назад, Аристотель сказал:

уже выпускаются и стоят не мало

Не могу уверенно говорить, но думаю в основном таргетная медицина и моноклональные антитела дорогие из-за индивидуальной подборки и патентов. Сам синтез как правило очень быстро становится весьма несложным. Тела клонируются сколько хочешь, тех. процессы улучшаются. Тут будет похожая ситуация. Рицин по сути копеечный (ну то есть и альфа цепь), антитело, если уже разработано-тоже. 

[Аристотель]

5 минут назад, Loiso Pondohva сказал:

Исследования сейчас шер(шю?))) время благо есть, а тема интересная. 
Но не одними же MHC сыты. У гепатитов есть много и других белков, которые они производят, в том числе встраивающихся в мембрану, необходимых для сборки вируса. Тот же NS2 и 3. Даже препараты нацеленные на них были. 
Единственное что, надо уточнить, на каком этапе развития заболевания начинается их синтез. 

MHC - это универсальный комплекс, он во всех клетках организма человека. А эти белки группы NS, они принадлежат вирусу гепатиту С и его специфических белков достаточно, для терапевтических целей. Да, много разработок, которые направлены специфически на белки вирусов, чтобы им помешать встраивание в геном, попадание в цитозоль и многое другое, просто все упирается в цену вопроса. Лучшее решение, это вакцинация населения против вирусов гепатита. 

На этапе трансляции мРНК вируса, на инкубационном этапе, если вирус идет по абортивному пути, если же по интегративному, то черт его знает. А смысла то особо и нет знать, на каком этапе, симптомы в любом случае появятся, когда вирус уже успеет размножиться и появятся первые неспецифические симптомы (продромальный период). 

Иммунотоксины пока находят применения в онкологии. В вирусологии нужно совершенно другое и менее токсичное, и по желанию дешевое. Рекомендую поизучать механизм ацикловира и других препаратов направленных против вируса герпеса.