Этерификация аминокислотных амидов жирных кислот по карбоксилу

[Arkadiy]

Очень не хочется нагревать, боюсь, что гидролизуется быстрее, чем отгонится вода, не лучше ли связать воду?

Амиды достаточно устойчивы к гидролизу,  толуолсульфокислота кислота слабая, лишней воды нет, поэтому гидролиз маловероятен. Поставьте сначала маленький опыт, потом уже по итогам большой.

Когда-то для этерификации я использовал, как катализатор тетрабутоксититан.

Если сильно боитесь, то получите сами бензиловый эфир п-толуолсульфокислоты из спирта и п-толуолсульфохлорида и им алкилируйте с аминным катализом - триэтиламином, трибутиламином, диметиланилином

Изменено 15 Августа, 2015 в 18:14 пользователем Arkadiy

[yatcheh]

...  толуолсульфокислота кислота слабая ...

 

Да ну???

Изменено 15 Августа, 2015 в 18:20 пользователем yatcheh

[Arkadiy]

Да ну???

Естественно, это сульфокислота, по силе близка к фосфорной, для катализа достаточно 0, 5-1%

[pinkylee]

Амиды достаточно устойчивы к гидролизу,  толуолсульфокислота кислота слабая, лишней воды нет, поэтому гидролиз маловероятен. Поставьте сначала маленький опыт, потом уже по итогам большой.

 

крове уже высказаннго скепсиса от yatcheh по поводу силы ПТСХ, добавлю, что продажная часто идет в виде полугидрата, так. что и сидролизом не все однозначно. мне все же оптимальным видится прибавление тионила или оксалилхлорида к смеси амида аминокислоты, со спиртом в нейтральном растворителе (ДХМ) при охлаждении, можно добавить основание - пиридин, но думаю - не обязательно.

Естественно, это сульфокислота, по силе близка к фосфорной, для катализа достаточно 0, 5-1%

по силе она сильнее серной. для обычной этерификации да - годится, но для нашего автора не столь однозначно.

[yatcheh]

Естественно, это сульфокислота, по силе близка к фосфорной, для катализа достаточно 0, 5-1%

 

Вы сильно заблуждаетесь на этот счёт (не на счёт, шо достаточно 0.5-1%, а на счёт "по силе близка к фосфорной"). Фосфорная там и рядом не стояла. Да и фосфорная кислота к "слабым" не относится - тут уж вы, воля ваша - вообще загнули!

Для ПТСК определена величина pK=0.7 (это в сотни раз больше, чем у фосфорной), да и в той же Химической Энциклопедии пишут, шо "Толуолсульфокислоты-сильные к-ты, по кислотности сравнимые с H₂SO₄."

Изменено 15 Августа, 2015 в 19:35 пользователем yatcheh

[Maxshevch]

TsOH в неполярных растворителях сильнее, чем H2SO4, т.к. растворяется в них, и диссоциации способствует сольватация аниона TsO-, которая намного эффективнее, чем сольватация HSO4-. Плохо то, что в ней ПОЛНО воды. Никаких "демигидратов" и "моногидратов" там нет уже через минуту после вскрытия банки. Поэтому для проведения азеотропной этерификации желательно сначала не только реагенты, но и ее саму посушить отдельно.

 

Применительно к данному синтезу R-CO-NH-CH(R1)-COOH + R2OH  в кислой среде с удалением воды кроме необходимого R-CO-NH-CH(R1)-COOR2 будут также продукты переацилирования R-CO-OR2, H2N-CH(R1)-COOH, H2N-CH(R1)-COOR2 и т. д., а еще циклические 2-R-4-R1-5-(R2окси)оксазол, 4Н-2-R-4-R1оксазолон-5 и 3,4-диR1дикетопиперазин... Тут можно еще пофантазировать. Опять же: все они в равновесии (в кристаллический осадок никто не выпадет, кроме воды никто не улетит (разве что исходный R2OH)) и ацилируют друг друга. Здесь могут получиться абсолютно разные составы при кинетическом (например, перемешиваем при низкой температуре с безводным Mg(ClO4)2) и термодинамическом (кипятим в ксилоле с насадкой Дина-Старка или с Сокслетом набитым магнезией если R2 = Me, Et) контроле. Опять же, двойная связь при высокой температуре может поучаствовать: вышеуказанные оксазолы в катионной форме могут устроить с ней Дильса-Альдера с обращенными лектроными требованиями.

Одним словом, браться за такой синтез имеет смысл только если имеешь на руках проверенные древними колдунами аналогичные методики. Я бы не рискнул экспериментировать кислотно-катализируемый синтез "с нуля" и никому не пожелаю.

 

Поэтому для получения R-CO-NH-CH(R1)-COOR2 я бы перекомендовал SN2, а не ацилирование:  R-CO-NH-CH(R1)-COOH + R2-X + основание. По-моему, проще всего алкилиодид и Na2CO3 или K2CO3 в ацетоне при кипении или в ДМСО при к.т. Главное - сухие растворители и неоднократно прокаленные и перетертые карбонаты. Думаю, что если не грубить с количеством и силой основания, то процент алкилирования по азоту будет небольшим. Еще можно попробовать получить раствор калиевой соли в ТГФ или эфире, используя эквимольные количества поташа и 18-краун-6, затем тихонько прибавить алкилиодид. А еще неплохо трифлат: слышал, они вообще кислород предпочитают азоту.

 

 

 

ЗЫ Извините, конечно, ну и бяка Ваша химия, уважаемый wzlertad, врагу не пожелаешь! Или это что-то суперинтересное с прикладной т.зр.?

Изменено 17 Августа, 2015 в 22:17 пользователем Maxshevch

[wzlertad]

TsOH в неполярных растворителях сильнее, чем H2SO4, т.к. растворяется в них, и диссоциации способствует сольватация аниона TsO-, которая намного эффективнее, чем сольватация HSO4-. Плохо то, что в ней ПОЛНО воды. Никаких "демигидратов" и "моногидратов" там нет уже через минуту после вскрытия банки. Поэтому для проведения азеотропной этерификации желательно сначала не только реагенты, но и ее саму посушить отдельно.

 

Применительно к данному синтезу R-CO-NH-CH(R1)-COOH + R2OH  в кислой среде с удалением воды кроме необходимого R-CO-NH-CH(R1)-COOR2 будут также продукты переацилирования R-CO-OR2, H2N-CH(R1)-COOH, H2N-CH(R1)-COOR2 и т. д., а еще циклические 2-R-4-R1-5-(R2окси)оксазол, 4Н-2-R-4-R1оксазолон-5 и 3,4-диR1дикетопиперазин... Тут можно еще пофантазировать. Опять же: все они в равновесии (в кристаллический осадок никто не выпадет, кроме воды никто не улетит (разве что исходный R2OH)) и ацилируют друг друга. Здесь могут получиться абсолютно разные составы при кинетическом (например, перемешиваем при низкой температуре с безводным Mg(ClO4)2) и термодинамическом (кипятим в ксилоле с насадкой Дина-Старка или с Сокслетом набитым магнезией если R2 = Me, Et) контроле. Опять же, двойная связь при высокой температуре может поучаствовать: вышеуказанные оксазолы в катионной форме могут устроить с ней Дильса-Альдера с обращенными лектроными требованиями.

Одним словом, браться за такой синтез имеет смысл только если имеешь на руках проверенные древними колдунами аналогичные методики. Я бы не рискнул экспериментировать кислотно-катализируемый синтез "с нуля" и никому не пожелаю.

 

Поэтому для получения R-CO-NH-CH(R1)-COOR2 я бы перекомендовал SN2, а не ацилирование:  R-CO-NH-CH(R1)-COOH + R2-X + основание. По-моему, проще всего алкилиодид и Na2CO3 или K2CO3 в ацетоне при кипении или в ДМСО при к.т. Главное - сухие растворители и неоднократно прокаленные и перетертые карбонаты. Думаю, что если не грубить с количеством и силой основания, то процент алкилирования по азоту будет небольшим. Еще можно попробовать получить раствор калиевой соли в ТГФ или эфире, используя эквимольные количества поташа и 18-краун-6, затем тихонько прибавить алкилиодид. А еще неплохо трифлат: слышал, они вообще кислород предпочитают азоту.

 

 

 

ЗЫ Извините, конечно, ну и бяка Ваша химия, уважаемый wzlertad, врагу не пожелаешь! Или это что-то суперинтересное с прикладной т.зр.?

А как насчёт раствора натриевой соли с алкилхлоридом? Пойдёт ли реакция в случае использования пара-хлорфенола в качестве алкилгалогенида?

[hroniker]

кстати а в обратном порядке не проще было бы?

т.е. сначала этерефикация, а потом ацилирование по амину?

[Maxshevch]

А как насчёт раствора натриевой соли с алкилхлоридом? Пойдёт ли реакция в случае использования пара-хлорфенола в качестве алкилгалогенида?

1) SN2-реакция с хлоридами идет от 1.5 до 4 порядков медленнее, чем с йодидами, в зависимости от природы субстрата и нуклеофила, но хорошо катализирется добавлением йодид-иона (просто добавляем в варево немножко тонкоизмельченного KI)

2) Нуклеофильное замещение хлора в ароматическом ядре протекает чрезвычайно трудно. Заместить ароматический хлор на столь слабый нуклеофил, как карбоксилат-анион можно только при наличии мощных активаторов в сопряженных положениях ядра (например, в 2,4-динитрохлорбензоле, пикрилхлориде), или если речь идет о пи-дефицитных гетероциклах (например, 4-хлорпиримидин вполне может вступить в эту реакцию). ОН-группа в молекуле пара-хлорфенола, будучи сильным мезомерным донором вообще пассивирует бензольное ядро к нуклеофильной атаке

[wzlertad]

1) SN2-реакция с хлоридами идет от 1.5 до 4 порядков медленнее, чем с йодидами, в зависимости от природы субстрата и нуклеофила, но хорошо катализирется добавлением йодид-иона (просто добавляем в варево немножко тонкоизмельченного KI)

2) Нуклеофильное замещение хлора в ароматическом ядре протекает чрезвычайно трудно. Заместить ароматический хлор на столь слабый нуклеофил, как карбоксилат-анион можно только при наличии мощных активаторов в сопряженных положениях ядра (например, в 2,4-динитрохлорбензоле, пикрилхлориде), или если речь идет о пи-дефицитных гетероциклах (например, 4-хлорпиримидин вполне может вступить в эту реакцию). ОН-группа в молекуле пара-хлорфенола, будучи сильным мезомерным донором вообще пассивирует бензольное ядро к нуклеофильной атаке

А если этилировать, скажем, бромэтаном, пойдёт ли реакция? И ещё вопрос, немного не по теме, каковы будут условия аминирования карбоксила Валина?

Изменено 19 Августа, 2015 в 14:46 пользователем wzlertad